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メインコンテンツにスキップ グローバルメニューにスキップ | フッターにスキップ メニューボタン 対象者別 ">入学希望の方">卒業生の方">地域・一般の方">企業・メディアの方">在学生">教職員 探す アクセス Language JP EN TOPニュース・イベント【研究発表】遺伝性乳がんの新しい動物モデルの作製に成功－遺伝性乳がんが出やすくなる仕組みの解明や、予防法の研究開発への応用に期待－https://www.tmu.ac.jp/news/topics/34930.html 2022.08.22 【研究発表】遺伝性乳がんの新しい動物モデルの作製に成功－遺伝性乳がんが出やすくなる仕組みの解明や、予防法の研究開発への応用に期待－ 報道発表 発表のポイント ゲノム編集技術１）によってヒトの遺伝性乳がんの原因遺伝子（BRCA1２））の変異を導入したラットを作製した。 このラットでは、高線量の放射線によってDNA損傷を増加させると、遺伝子変異が無いラットに比べて乳がんが出やすくなった。 ヒトに近い病態を示すこのラットを用いることにより、遺伝性乳がんが発症しやすくなる仕組みの解明、及び予防法の開発に繋がることが期待される。   　国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（理事長　平野俊夫。以下「量研」という。）量子生命・医学部門　放射線医学研究所　放射線影響研究部の今岡達彦グループリーダーらは、東京大学医科学研究所先進動物ゲノム研究分野の真下知士教授、東京都立大学大学院人間健康科学研究科 井上一雅教授、順天堂大学大学院医学研究科臨床遺伝学 新井正美教授、乳腺腫瘍学 齊藤 光江教授らとの共同研究で、遺伝性乳がんの新しい動物モデルの作製に成功しました。　乳がん全体のうち5～10％は、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群３）によるものとされています。この症候群に関わる遺伝子の一つが、BRCA1です。この遺伝子は、細胞内のDNAに生じたDNA二重鎖切断４）の修復を担い、両親のどちらかから変異を受け継いでいる人は数百人に1人という頻度で存在します。この遺伝子の変異があると、変異が無い場合に比べ、乳がんや卵巣がんを発症するリスクが若年から高くなり、生涯の発症確率も非常に高くなります。　この症候群の予防法を研究するためには、ヒトの病態を再現する動物モデルが必要です。これまで、この遺伝子に変異を持つマウスのモデルの作製が多く試みられてきました。しかし、乳がんになりやすい性質を再現するためには、この遺伝子に加えて他の遺伝子に変異を併せ持たせるか、両親から受け継いだBRCA1遺伝子を両方とも破壊することが必要でした。このように、これらのモデルは、ヒトの遺伝性乳がんとは異なる点がありました。　本研究グループは、放射線被ばくによる乳がんリスクの研究のために、何の処理をしなくても自然にある程度乳がんを発症する、特定の系統のラットを用いていました。これはヒトの状況と近いことから、このラットを用いることにより遺伝性乳がんを再現できるのではないかとの着想を得ました。　そこでゲノム編集技術を用いて、ラットにおける同じ遺伝子に、日本人に比較的多いタイプの変異を導入しました。こうして作製したラットに対して、高線量の放射線を照射した場合、乳がんの発生が、変異を持たないラットよりも有意に増加することが明らかになりました。誘発される乳がんには卵巣ホルモン受容体５）が少なく、これは、この遺伝子に変異を持つ乳がん患者に見られる特徴と類似していました。このようにヒトに近い病態を示す遺伝性乳がんモデルの作製に、世界で初めて成功しました。　これまでのモデルよりもヒトに近い病態を示す本モデルラットを用いて、遺伝性乳がんの発生の仕組みを解明することにより、遺伝性乳がんの予防法の開発に繋がることが期待されます。　この成果は、がん研究分野の論文が数多く発表されている日本癌学会の国際誌「Cancer Science」に2022年８月22日（月）午前10時（日本時間）にオンライン掲載されます。本研究は、JSPS科研費（JP26550036, JP15H02824, JP21H03601）の助成を一部受けています。 補足説明資料 【研究開発の背景と目的】 　BRCA1遺伝子の変異を両親のどちらかから受け継ぐことは、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の原因となります。この変異があると、変異が無い場合に比べて、乳がんや卵巣がんを発症するリスクが若年から高くなり、生涯の発症確率も非常に高くなります。たとえば乳がんの発症確率は、日本人女性では通常40歳以降から上昇し始め、85歳までに9%程度の女性が発症しますが、BRCA1変異があると発症確率は20代から上昇し、85歳までに70%以上の女性が発症するという推計があります（JAMA Oncol 2022; 8(6): 871–878）。　BRCA1は、DNA二重鎖切断の相同組換え修復と呼ばれる修復機構に関与するタンパク質をコードしています。DNAの切断を正確に直すことができないと、様々な遺伝子変異が生じて、がんにつながる可能性があります。放射線はDNA二重鎖切断を誘発することが知られており、過去に、BRCA1等の変異を有する女性を対象として、診断用の低線量放射線（胸部X線、マンモグラフィーなど）と乳がんリスクの関連が調査されています。診断用放射線を受けたことがあると報告した人ほど乳がんリスクが高かったという結果もありますが、別の報告では異なる結果が示されており、決着は付いていません。　この病気の予防法を研究するためには、ヒトの病態を再現する動物モデルが必要です。そのため、BRCA1に相当するマウスの遺伝子（マウスやラットではBrca1と表記されます）に変異を導入したモデルは、これまでに世界で10種類以上開発されています。　しかし、変異を両親のどちらかから受け継いだマウス（Brca1+/-）は、ヒトとは異なり、乳がんを発生しやすい性質を示しません。この性質を再現するためには、さらに別の遺伝子（具体的にはTrp53遺伝子。細胞のDNAが損傷されると活性化して、修復遺伝子を誘導したり、修復しきれない場合は細胞死を誘導したりする）にも変異を持たせることが必要です。また、Brca1変異を両親から受け継がせたマウス（Brca1-/-）は胎児期に死んでしまい生まれてくることができませんが、乳腺に含まれる細胞でのみ両親からのBrca1を破壊すると、マウスは生まれてくることができ、乳がんを発生しやすい性質を示します。　このようにしてBrca1遺伝子に変異を導入したマウスが開発され、Brca1変異による遺伝性乳がんのモデルとして使用されています。しかし、これらのモデルは、BRCA1に一つの変異をもつ（BRCA1+/-）状態から発生するヒトの遺伝性乳がんの初期段階を再現していない可能性があります。そこで研究グループでは、ヒトの場合と同様に、Brca1+/-の状態で乳がんを発生しやすくなる動物モデルの作製を試みました（図1）。 図1　遺伝性乳がん・卵巣がん症候群のヒトと、これまでのマウスモデルの遺伝子の比較 【研究の手法と成果】 　研究グループは、放射線が乳がんリスクに及ぼす影響を調べる研究に特定の系統のラットを用いてきました。その理由は、このラットには、乳がんを発生しやすい性質があり、高線量の放射線を照射するとそれが顕著に促進されるためです。一方、遺伝子改変マウスの作製によく用いられるマウス系統は、必ずしも乳がんを発生しやすい性質を持っていません。また、このラットの乳がんは、組織の形態がマウスのものよりも、ヒトのものに近いことが知られています。　そこで、ゲノム編集技術を使用して、Brca1遺伝子に変異を導入したBrca1+/-ラットを作製しました。導入した変異は、日本人の遺伝性乳がんにおいて、比較的多く見られるL63X変異（第63コドンのロイシンから終止コドンへの変異）と同じ変異です。　その結果、Brca1+/-の個体は、乳がんの発生率も含め、一見すると正常に発生することがわかりました（図２左）。そこで、Brca1+/-ラットとBrca1が正常なラットに対して、（DNA二重鎖切断を発生させる刺激の代表である）放射線（ガンマ線）を照射する実験と、（DNA二重鎖切断以外の機構でDNAを損傷させる刺激の代表として）メチルニトロソ尿素６)という化学物質を投与する実験を行いました。　メチルニトロソ尿素（25mg/kg）を投与した場合、Brca1+/-ラットとBrca1が正常なラットでは乳がんの出やすさに有意な差はありませんでした（図２中央）。高線量（２グレイ７））の放射線を照射した場合、Brca1+/-ラットはBrca1が正常なラットに比べて乳がんの発症が増加しました（図２右）。また、無処理あるいは高線量の放射線を照射したBrca1+/-ラットに発生した乳がんでは、BRCA1+/-の女性に発生する乳がんに多いタイプと同じように、卵巣ホルモン受容体が少ないという特徴が見られました。このように、動物種としてラットを選んだこととDNA損傷刺激として放射線を用いたことにより、これまでよりもヒトの病態に近いモデルを作製することに成功しました。 図２　発がん剤処理を行わないあるいは行ったBrca1+/-ラット及び通常のラットにおける乳がん発生の経過 　Brca1+/-ラットでは、高線量の放射線を照射しない場合は乳がんが発生しやすくはなりませんでした。このことから、ヒトにおいては何らかの要因によってたくさんのDNA二重鎖切断が生じており、変異を持たない場合はDNAが修復できますが、BRCA1変異を持つとDNAがうまく修復できないため、遺伝性乳がんの発生が促進される可能性が示唆されます。　本研究では、0.1グレイという低線量の放射線を照射した場合についても実験を行いましたが、Brca1+/-ラットとBrca1が正常なラットとで、乳がんの出やすさは有意には違いませんでした。この結果からは、低線量の被ばくでも、BRCA1変異をもっていると乳がんのリスクが高くなるという疫学研究の結果を注意深く受け止める必要があると考えられます。 　注）0.1グレイの被ばくは100ミリシーベルトに相当します。 【今後の展開】 　本成果は、BRCA1変異によって乳がんの発生率が高くなる仕組みの解明に役立つことが期待されます。我々の今後の目標は、この動物モデルを用いて、BRCA1変異により乳がんの発生率が高まる仕組みを理解することです。その仕組みに介入することによって、BRCA1変異による乳がんの発生を予防する方法の開発を目指します。 【用語解説】 1) 　ゲノム編集技術　生物のゲノムDNA上の特定の塩基配列を狙った通りに変化させる技術。本研究ではCRISPR-Cas9（クリスパー・キャスナイン）と呼ばれる方法を用いました。2) 　BRCA1（マウスやラットではBrca1と表記）　BRCA1タンパク質は、細胞内でDNAに生じた切断を修復することに関わっている中心的タンパク質の一つ。このタンパク質をコードする遺伝子の変異が、家族性乳がんの家系において乳がんの原因となっていることがわかったことから、乳がん（breast cancer）にちなんでこのように命名されました。BRCA1を両親から受け継いだ場合、その受精卵は発生できないため、BRCA1-/-の人は基本的にはいません。Brca1-/-のラットやマウスも同様です。3) 　遺伝性乳がん・卵巣がん症候群　BRCA1 あるいはBRCA2 の変異を受け継いだことによって乳がん、卵巣がんをはじめとするがんに罹患しやすくなる症候群。4) 　DNA二重鎖切断　二本鎖DNAが完全に分断されること。DNAは二本の鎖でできており、片方が損傷されても残りを元に完全に修復することができる。しかし、DNA二重鎖切断は両方の鎖が損傷されており、完全に修復できるとは限らない。5) 　卵巣ホルモン受容体　正常な乳腺細胞の増殖は、エストロゲン等の卵巣ホルモンによって調節されています。乳がんには、卵巣ホルモンの受容体を強く発現して、これらのホルモンに依存して増殖するものと、卵巣ホルモンの受容体をあまり持たず、これらのホルモンとは関係なく増殖するものがあります。BRCA1遺伝子に変異をもつ乳がん患者では、後者である場合が多いことが知られています。6)　 メチルニトロソ尿素　メチルニトロソ尿素は、DNAの塩基にメチル基を付加することで変異を起こす物質。実験動物を用いたがん研究でよく使用されます。7) 　グレイ　物に吸収される放射線の量を表す物理的な量。1グレイ（Gy）＝1000ミリグレイ（mGy）。人体のガンマ線全身均等被ばくの場合は、1グレイは1シーベルトと同じです。シーベルトは人体への被ばくの影響の大きさの目安となるように調整された量の単位であり、放射線影響の研究ではグレイを用いるのが普通です。 【論文情報】 タイトル：Brca1L63X/+ rat is a novel model of human BRCA1 deficiency displaying susceptibility to radiation-induced mammary cancer著者：Yuzuki Nakamura1,2*, Jo Kubota1,2*, Yukiko Nishimura1, Kento Nagata1, Mayumi Nishimura1, Kazuhiro Daino1, Atsuko Ishikawa1, Takehito Kaneko3,4, Tomoji Mashimo4,5, Toshiaki Kokubo6, Masaru Takabatake1,2, Kazumasa Inoue2, Masahiro Fukushi2, Masami Arai7, Mitsue Saito8, Yoshiya Shimada1,2, Shizuko Kakinuma1,2, Tatsuhiko Imaoka1,2 (*YNa and JK contributed equally to this work.)所属：1. Department of Radiation Effects Research, National Institute of Radiological Sciences, Quantum Life and Medical Science Directorate, National Institutes for Quantum Science and Technology, Chiba, Japan2. Department of Radiological Sciences, Graduate School of Human Health Sciences, Tokyo Metropolitan University, Tokyo, Japan3. Division of Fundamental and Applied Sciences, Graduate School of Science and Engineering, Iwate University, Japan4. Institute of Laboratory Animals, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan5. Laboratory Animal Research Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan6. Laboratory Animal and Genome Sciences Section, Quantum Life and Medical Science Directorate, National Institutes for Quantum Science and Technology, Chiba, Japan 7. Department of Clinical Genetics, Graduate School of Medicine, Juntendo University, Tokyo, Japan8. Department of Breast Oncology, Graduate School of Medicine, Juntendo University, Tokyo, Japan DOI: 10.1111/cas.15485   報道発表資料(587KB) ーーーーーーーー 人間健康科学研究科 放射線科学域 井上 一雅 教授 人間健康科学研究科 放射線科学域 高畠 賢 准教授元のページに戻る 最新のニュース 2024.05.29 お知らせ 【重要】2024年度前期　一般学生　授業料減免申請 追加申請受付について 2024.05.24 お知らせ 【研究発表】一度の激しい運動がその後の身体活動量と体温を下げ体重を増やしてしまう 2024.05.17 お知らせ 【研究発表】溶液と固体の状態で円偏光を発光するキラルな亜鉛錯体の開発に成功－溶液と個体とで円偏光の回転方向が反転　新たな発光デバイスへの応用に期待－ 2024.05.16 お知らせ 【研究発表】過去77年間の小笠原諸島の植生変化を解明 －過去の人為的攪乱の履歴が、生態系の復元可能性に影響－ 2024.05.13 お知らせ 【研究発表】電気を流し、室温強磁性を示す希土類酸化物を発見－スピントロニクス材料としての応用に期待－ Page top 大学について学部・大学院教育の特長研究・産学公連携国際展開・留学学生生活・キャリア入試案内キャンパス・施設案内ニュース・イベントHOT TOPICS教員紹介 入学希望の方卒業生の方地域・一般の方企業・メディアの方在学生教職員 お問い合わせ関連リンクサイトマップサイトポリシープライバシーポリシーソーシャルメディアポリシーWEBマガジンメトロノワ調達・契約情報 ©2024 Tokyo Metropolitan Public University Corporation Follow Us都立大X都立大Channel Open/Close大学についてOpen/Close大学の目的・使命学長メッセージ学長メッセージ ＜メディア＞TMU Vision 2030Open/Close大学概要沿革組織図センター・機構学生数教職員数学則・規則施設概要設置認可申請書等東京都立大学の評価活動について数字で見る東京都立大学動画で見る東京都立大学シンボルマーク大学の校歌Open/Close教育情報の公表大学の教育研究上の目的・３ポリシー教育の3つのポリシー（学部）教育の3つのポリシー（大学院）教育研究上の基本組織アセスメント・ポリシー大学院（専門職大学院を除く）の学位論文審査基準授業に関すること成績評価基準、卒業・修了認定基準等メディア掲載Open/Close学部・大学院人文社会学部法学部経済経営学部理学部都市環境学部システムデザイン学部健康福祉学部Open/Close大学院 研究科・専攻一覧人文科学研究科法学政治学研究科経営学研究科理学研究科都市環境科学研究科システムデザイン研究科人間健康科学研究科大学院分野横断プログラム再編前の学部・大学院Open/Close教育の特長Open/Close革新的なカリキュラム基礎科目群教養科目群基盤科目群キャリア教育・インターンシッププログラム文理の枠を超えた履修推奨科目副専攻グローバル教育教職課程・学芸員養成課程文理教養プログラム学びのスタイル副専攻教職課程・学芸員養成課程教育基盤強化事業Open/Close教育改革推進事業首都大学東京 教育改革推進事業 FD活動都立大の教学IR ~Institutional Research~ベスト・ティーチング・アワードOpen/Close研究・産学公連携Open/Close研究センター、リサーチコア宇宙理学研究センター生命情報研究センター水道システム研究センター子ども・若者貧困研究センターソーシャルビッグデータ研究センター金融工学研究センター水素エネルギー社会構築推進研究センター医工連携研究センター量子物質理工学研究センターエネルギーインテグリティーシステム研究センター島嶼火山・都市災害研究センターコミュニティ･セントリック･システム研究センター言語の脳遺伝学リサーチコアサービスロボットインキュベーションハブリサーチコア（略称：serBOTinQ)高度研究東京都立大学 若手研究者等選抜型研究支援特別栄誉教授等制度・特別招聘教授制度共同研究・受託研究・学術相談・特定研究寄附金知的財産大学等発ベンチャー支援産学公連携スペース TMU Innovation Hub研究力強化推進プロジェクトローカル5G環境を活用した最先端研究都立大の先端研究に迫る傾斜的研究費一覧Open/Closeコンプライアンス・内部統制研究費の不正使用防止に対する取組（相談窓口・通報窓口の案内はこちら）研究活動の不正行為等防止に対する取組（通報窓口の案内はこちら）研究倫理利益相反マネージメント安全保障輸出管理Open/Close国際展開・留学多彩な留学制度／留学プログラムグローバル人材育成についてGlobal Discussion Camp（GDC）国連アカデミック・インパクト外国人留学生支援Open/Close国際交流協定協定校一覧（全学）(250KB)協定校一覧（部局間）(346KB)国際化基本方針国際化推進体制理学部生命科学科　英語課程 英語で学位が取得できるプログラムPickup！都立大の国際化 「東京都立大学ならではの体験ができる交換留学制度――異文化を肌で感じた記憶はその後の人生を変える」By 朝日新聞Thinkキャンパス広告記事Open/Close学生生活・キャリアOpen/Close学修サポート学生の修学支援主体的学修支援セミナーTA（ティーチングアシスタント）等Open/Close学生サポート学生相談室保健室ダイバーシティ推進室ボランティアセンター保険の加入学生課Open/Close施設の利用図書館連絡バス美術館の無料入場等学生寮などOpen/Closeキャンパスライフ学生広報チームpresents動画クラブ＆サークルFIND YOURSELF AT TMU(2.2MB)都立大生の1日VLOG！理系・文系の学生比べてみたBy朝日新聞YouTubeチャンネル【土佐兄弟の大学ドコイク】Open/Closeキャリア・就職キャリア支援・各種サポートキャリア支援課大学院進学Pickup！キャリア支援 「1年次から履修可能な現場体験型のキャリア授業で、未来の自分を考える」By 朝日新聞Thinkキャンパス広告記事学費・減免制度・奨学金制度等Open/Close入試案内Open/Close学部入試アドミッション・ポリシー学部入試概要【2024年5月24日更新】外部英語検定試験の利用について（2025年度以降一般選抜）インターネット出願入学者選抜要項・学生募集要項入試Q&A一般選抜の入試結果【2024年5月27日更新】(133KB)多様な選抜の入試結果【2024年4月26日更新】(146KB)募集人員【2023年7月7日更新】(313KB)オープンキャンパス・説明会資料請求・お問い合わせ入学考査料・入学料・授業料Open/Close学部入試制度改正2024年度2025年度2026年度Open/Close大学院入試大学院のシステムアドミッションポリシー大学院入試概要大学院学生募集要項大学院進学後の進路状況入学考査料・入学料・授業料資料請求・お問い合わせ大学案内・大学院案内Open/Closeキャンパス・施設案内キャンパスマップCampus Gallery図書館光の塔牧野標本館交通アクセスエコキャンパス・グリーンキャンパス電力使用状況イベントカレンダー教員紹介 入学希望の方卒業生の方地域・一般の方企業・メディアの方在学生 お問い合わせ関連リンクサイトマップサイトポリシープライバシーポリシーソーシャルメディアポリシーWEBマガジンメトロノワ調達・契約情報 JP EN Follow Us都立大X都立大Channel